En 1987, il réalise Noces en Galilée, le premier long métrage entièrement tourné en Palestine par un réalisateur palestinien, présenté en première à la Quinzaine des Réalisateurs à Cannes et récompensé entre autres par le Prix international de la critique. Le film marqua l'entrée du cinéma palestinien sur la scène internationale. Suivent trois autres longs métrages : Cantique des pierres(1990), L'ordre du jour (1992) et Conte des trois diamants (1995), et les documentaires Mariages mixtes en Terra Sainte (1996) et Route 181 – Fragments d’un voyage en Palestine et Israël (2002, co-réalisé avec Eyal Sivan). Zindeeq (2009) a remporté le Muhr d’or au Festival international du film de Dubaï 2009. Khleifi vit à Bruxelles, où il a enseigné la réalisation pendant plus de trente ans à l’Insas, ainsi qu’à Colombia University à New York, à l’Université de Saint Joseph à Beyrouth et à la AM Qattan Foundation en Palestine et  Jordanie.